Latentin tuberkuloosi-infektion (LTBI) seulonta ja hoito biologista lääkettä tai JAK-estäjää harkittaessa

Päivitetty 4.6.2021

Taustaa

Kenelle ja milloin tehdään LTBI-arvio

Laboratoriotestit (IGRA)

LTBI-hoito

Diagnoosin kirjaaminen sairauskertomukseen

Seuranta hoidon jälkeen

Potilaan haastattelukaavake

Tulostettava ohje (PDF-tiedosto)

Taustaa

Tuberkuloosi-infektio on jatkumo, jonka osana on taudin piilevä muoto, oireeton latentti tuberkuloosi-infektio (LTBI). LTBI:ssa tuberkuloositartunnan saaneen henkilön immunologinen järjestelmä kykenee estämään tuberkuloosibakteerin jakautumisen kokonaan tai osittain. Näissä tilanteissa tuberkuloosibakteerin antigeenit ovat käynnistäneet jatkuvan immunologisen vasteen, eikä potilaalla ole merkkejä aktiivisesta tuberkuloosista. Elimistön onnistunut tuberkuloosibakteerin häätö voi jättää immunologisen arven, joka aiheuttaa positiivisen löydöksen IGRA-testeissä.

LTBI:n toteamiseen ei ole suoraa keinoa eikä hyvää menetelmää. Arviointi tehdään yksilöllisesti ottaen huomioon henkilön taustatiedot, tuberkuloosihistoria ja thx-löydökset (taulukko 1).  IGRA-testi on osa arviointia. Todettu LTBI kirjataan potilaskertomukseen ICD-koodilla Z22.30 Latentti tuberkuloosi-infektio.

Taulukko 1. Latentin tuberkuloosi-infektion todennäköisyyttä lisääviä tekijöitä

Taustatekijä

Tarkennus

Merkitys

Muita huomioita

Ennen vuotta 1950 syntynyt suomalainen

Tuberkuloosin ilmaantuvuus oli Suomessa vielä v. 1950 erittäin korkea (yli 200/ 100 000 as /v).

Suuri

Monet ovat altistuneet tietämättään lapsuudessa tai nuoruudessa tuberkuloosille. Tuberkuloosiin liittyvä stigma voi estää kertomasta omasta tai lähipiirin tuberkuloosista.

Etninen tausta. Erittäin korkean tuberkuloosi-ilmaantuvuuden maissa
(yli 150/100 000 as/v)
syntynyt henkilö. ⃰

Korkean tuberkuloosi-ilmaantuvuuden maista
(yli 50/100 000 as/v)
tullut turvapaikanhakija tai pakolainen.⃰

Afrikan ja Aasian maissa syntyneistä 30-50 % on saanut tuberkuloosi-tartunnan.

Turvapaikanhakijat ja pakolaiset ovat voineen saada tuberkuloosi-tartunnan pakolaisleirillä tai matkalla Suomeen.

Suuri

Henkillö on usein tietämätön altistumisestaan. Tuberkuloosiin liittyvä stigma voi estää kertomasta omasta tai lähipiirin tuberkuloosista.

Työskentely Suomessa tuberkuloosi-parantolassa.

Pitkäaikainen, vähintään 12 kk oleskelu erittäin korkean tuberkuloosi-ilmaantuvuuden maissa
(yli 150 / 100 000 as/v) ⃰

Yli 3 kk kestänyt työskentely sosiaali- tai terveysalalla riskimaissa.°

Henkilön tartunta-mahdollisuus on ollut suuri.

Henkilön tartunta-mahdollisuus on moninkertainen.

Merkittävä

Merkittävä

Henkiölö voi olla tietämätön altistumisestaan.

Tuberkuloosi-historia

Tarkennus

Merkitys

Muita huomioita

Tiedossa altistuminen tuberkuloosille

Asunut samassa taloudessa hengitysteiden tuberkuloosia sairastaneen henkilön kanssa.

Altistuminen suuren tartuntariskin tapaukselle (yli 40 tunnin kumulatiivinen altistuminen tai altistuminen riskitoimenpiteessä).∞

Suuri

Merkittävä

Sairastettu tuberkuloosi ja sen epäadekvaatti hoito

Hoidettu Suomessa ennen 1970-lukua.

Hoidettu vajain tai tehottomin hoitoyhdistelmin muualla kuin Suomessa.

Suuri

Suuri

Ennen 1970-lukua käytetty tb-hoito oli tehottomampi kuin nykyään. Tuberkuloosin aktivaatioriski on suuri.

Käytetty hoitoyhdistelmä ja tuberkuloosikannan resistenssi vaikuttaa LTBI-hoidon valintaan (konsultoi infektio- tai keuhkolääkäriä).

Keuhkokuva-löydökset

Tarkennus

Merkitys

Muita huomioita

Sairastettuun keuhko-tuberkuloosiin viittaavia apikaalisia arpimuutoksia, eikä potilas ole saanut asianmukaista tuberkuloosi-hoitoa.

Keuhkokudoksessa on hyvin suurella todennäköisyydellä jakautumiskykyisiä tuberkuloosi-bakteereita.

Suuri

Arvioitava tilanne vertailukuvan avulla (radiologin arvio). Tarvittaessa keuhkolääkärin konsultaatio ja jatkotutkimukset aktiivisen tuberkuloosin selvittämiseksi.

Maalista

°Työterveyslaitoksen ohje

THL:n tartunnanjäljitysohje

Tutkimustiedon ja kliinisen kokemuksen perusteella biologisista lääkkeistä TNF-salpaajat lisäävät merkittävästi latentin tuberkuloosin aktivoitumisen riskiä.  TNF-salpaajat purkavat tuberkuloosibakteerin ympärille syntyneen granulooman. Tuberkuloosin aktivoitumisen riski on noin nelinkertainen perinteisillä lääkkeillä hoidettuihin reumapotilaisiin verrattuna. Riski on osoitettu hyvin RCT-tutkimusten meta-analyyseissä, haittavaikutusrekistereissä sekä retrospektiivisissä kohorttitutkimuksissa. Aktiivinen tuberkuloosi voi ilmaantua jo ensimmäisten hoitokuukausien aikana.  Tuberkuloosi voi manifestoitua fulminanttina, yleistyneenä tai miliaarisena tuberkuloosina. Vaikeammin diagnosoitavaa, keuhkojen ulkopuolista tuberkuloosia on tavanomaista enemmän.

Muiden biologisten lääkkeiden ja JAK-estäjien osalta tutkimustieto latentin tuberkuloosin aktivoitumisen riskistä on vähäisempää. Uusimmista valmisteista käytännön tutkimustieto puuttuu ja riskinarvio on tehty ainoastaan teoreettiselta pohjalta. Aktivoitumisen riski on joka tapauksessa huomattavasti vähäisempää kuin TNF-salpaajilla. (taulukko 2).

Taulukko 2. Tuberkuloosin aktivoitumisen riskin lisäys eri lääkeaineryhmissä

Lääkeaineryhmä ja valmisteet

Vaikutus

TNF-salpaajat

  • adalimumabi, etanersepti, golimumabi, infliksimabi, sertolitsumabipegoli

Suuri

IL6-estäjät

  • tosilitsumabi, sarilumabi

Pieni

T-solusalpaaja

  • abatasepti

Pieni

JAK-estäjät

  • barisitinibi, tofasitinibi

Pieni

IL1-estäjät

  • kanakinumabi, anakinra, rilonasepti, gevokitsumabi

Vaikutusmekanismiin perustuen mahdollinen

IL12/IL23 (p40) - estäjä

  • ustekinumabi

Vaikutusmekanismiin perustuen mahdollinen

IL17-estäjät

  • sekukinumabi, iksekitsumabi, brodalumabi

Vaikutusmekanismiin perustuen mahdollinen

IL23- estäjä

  • guselkumabi

Vaikutusmekanismiin perustuen mahdollinen

Tämän ohjeen suosituksessa on käytetty pohjana Euroopan kliinisten mikrobiologien ja infektiolääkäreiden yhdistyksen (ESCMID, European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases) asettaman asiantuntijaryhmän konsensusta biologisten lääkkeiden infektioriskeistä.  ESCMID Study Group for Infections in Compromised Hosts (ESGICH) Consensus Document on the safety of targeted and biological therapies; an infectious diseases perspective. Clin Microbiol Infect 2018, 24, Suppl 2, S1-S108.

Kenelle ja milloin tehdään LTBI-arvio

LTBI-arvio tehdään kaikille potilaille viimeistään biologista lääkehoitoa tai JAK-estäjää harkittaessa. Näitä lääkkeitä saaville potilaille tehdään uusi LTBI-arvio, jos hoidon aikana ilmaantuu uusia riskitekijöitä, esimerkiksi tartunnanjäljityksessä selvinnyt altistuminen tuberkuloosille.

LTBI:n hoitopäätöksen tulisi perustua huolelliseen, yksilölliseen riskinarvioon, sillä LTBI:n hoitoon liittyy haittavaikutuksia (esim. maksatoksisuus). Hoidosta arvioidun edun tulee olla siihen liittyviä riskejä suurempi. Hoidon teho ei ole sata prosenttinen.

Jos LTBI-hoitoa ei voida antaa arvioidun haittavaikutusriskin vuoksi tai potilas ei halua hoitoa, on haettava reumasairauden hoitoon sellainen valmiste, johon liittyy pieni tuberkuloosin aktivoitumisen riski. Tällaisia valmisteita ovat taulukon 2. ”vaikutusmekanismiin perustuen mahdollinen”-kategoriaan kuuluvat biologiset lääkkeet sekä rituksimabi, johon ei ole liitetty LTBI:n aktivoitumisen riskiä.

Vuokaaviot

Laboratoriotestit

IGRA-testit ovat käytännössä syrjäyttäneet ihotestin (TST). IGRA-testejä ovat B-TbIFNg (Quantiferon-TB Gold Plus, QFT, KL 6173) ja B-LyTbIFN (T-SPOT.TB, Elispot. KL 6174). Testit eivät korreloi sata prosenttisesti keskenään. Testeihin liittyy teknisiä ongelmia ja virhelähteitä. Näyte tulisi ottaa aamulla tai aamupäivällä ja näytteen otossa ja käsittelyssä on noudatettava tarkoin testin valmistajan ohjeita.

BCG-rokotus ei vaikuta IGRA-testin tulokseen. IGRA-testiä ei voi käyttää LTBI-hoidon vasteen seurannassa. IGRA-testit eivät erota aktiivista tuberkuloosia latentista tuberkuloosi-infektiosta, ja testitulos voi olla negatiivinen aktiivisessa tuberkuloosissa. IGRA-testin avulla ei voi ennustaa, kenelle tuberkuloositartunnan saaneista tulisi kehittymään aktiivinen tuberkuloosi.

Immuunikompetenteilla negatiivisen B-TbIFNg (Quantiferon-TB Gold Plus) -testituloksen (< 0,35 IU/ml) spesifisyys on 97 prosenttia ja ennustearvo 99,7 prosenttia. Vain kahdelle prosentille IGRA-positiivisista kehittyy elinaikana aktiivinen tuberkuloosi.  Testi toimii siis parhaiten tartuntaa poissulkevana menetelmänä.

Quantiferon-TB Gold Plus- tutkimuksessa on neljä testiputkea. Kaksi sisältää M. tuberculosis -spesifejä pepti­diantigeenejä (TB1 ja TB2), yksi ei sisällä mitään stimulantteja (Nil) ja yksi sisältää kontrollimitogee­nia (Mitogen). Laboratorio vastaa IGRA-testin tuloksen positiivisena, kun TB1 tai TB2- tulos on kor­keampi kuin viitearvo ja kontrolliputket toimivat hyväksytysti.

Immunosuppressiiviset lääkehoidot (jo 10 mg päivittäinen Prednisolon-annos) vaikuttavat lymfosyyttien toimintaan ja siten väärien negatiivisten ja häilyvien IGRA-tulosten mahdollisuus kasvaa. Vertailukelpoinen tutkimustieto IGRA-testien luotettavuudesta immuunipuutteisilla on hajanaista ja vähäistä. 

B-TbIFNg tulosta > 0,35 IU/ml pidetään immuunipuutteisilla henkilöillä osoituksena tartun­nasta. Jos B-TbIFNg tulosta ei voida antaa (epäspesifi IFNg-tuotanto), tehdään B-LyTbIFN-testi.

Lymfopenisen (B-Ly < 0.5 x 10 E9/L) potilaan tutkimiseen käytetään B-LyTbIFN-testiä. Testitulos riippuu laboratorion käyttämän testin menetelmästä:

  • HUSLAB ja ISLAB: Positiivinen (reaktiivinen): > 55 spot/E6 lymfos. Raja-arvoinen: 25-55 spot/E6 lymfos. Negatiivinen (nonreaktiivinen):< 25 spot/E6 lymfos.
  • TYKS Laboratoriot: Positiivinen (reaktiivinen): > 7 täplää. Raja-arvoinen: 5–7 täplää. Nonreaktiivinen:< 5 täplää.

LTBI-hoito

Edellytykset hoidolle

  • Aktiivi tuberkuloosi on suljettu pois.
  • Jos keuhkokuvassa on aktiiviseen keuhkoinfektioon viittaavia muutoksia, pyydetään keuhkolääkärin konsultaatio ja jatkotutkimukset (Tb-yskökset x 3, TbNhO, bronkoskopia, HRCT).
  • Hoidolle ei todeta vasta-aiheita: maksasairaus, runsas alkoholin käyttö, huumeiden käyttö, aiemmin todettu isoniatsidi- tai rifampisiiniyliherkkyys, epilepsia, porfyria, huono hoitoon sitoutuminen.
  • Potilas haluaa sitoutua hoitoon.

Lääkitysvaihtoehdot

  1. Isoniatsidi (Tubilysin®) 300mg x 1 vähintään kuuden kuukauden ajan. Optimaalinen teho saadaan yhdeksän kuukauden lääkityksellä.

  1. Rifampisiini (Rimapen®) 600 mg x 1 (paino > 50 kg) ja Isoniatsidi (Tubilysin®) 300 mg x 1 kolmen kuukauden ajan. Lääkehepatiitin riski on suurempi yhdistelmähoidossa kuin INH-monoterapiassa.

Kummankin lääkitysvaihtoehdon kanssa käytetään B6-vitamiinia (ehkäisee neuropatiaoireita): ensisijaisesti Vitamin B6 Jenapharm® 20 mg x 1 (erityisluvallinen, saatavilla sairaala-apteekeista) tai toissijaisesti VITA-B6® 200 mg ½ tabl x 1.

Tarkista aina lääkeaineinteraktiot (Terveysportti/ lääkeinteraktio).

Antikoagulanttihoidossa on turvallisinta siirtyä pienimolekyyliseen hepariinihoitoon rifampisiini-hoidon ajaksi. Rifampisiinin entsyymi-induktio kestää 14 vuorokautta rifampisiinin lopettamisen jälkeen.

Lääkitys (myös B6-vitamiini) on potilaalle ilmainen ja luovutetaan alueellisten ja paikallisten menettelytapojen mukaan sairaala-apteekista (paperireseptilomake lääkemääräys avohoitoon) tai avoapteekista E-reseptillä. Sairaala-apteekin lääkemääräykseen lisätään maininta tai rastitetaan ”asiakasmaksulain 5§:n mukainen lääkehoito” ja annostusohjeen yhteyteen kirjataan teksti "latentin tuberkuloosi-infektion hoito". E-reseptillä määrättäessä kirjataan kohtaan annostusohje tai viesti apteekille -kenttään ”tartuntatautilaki”.

LTBI-hoidon mahdolliset haittavaikutukset

+++ Yleinen haittavaikutus

++   Melko harvinainen haittavaikutus 

+     Harvinainen haittavaikutus

Haittavaikutus

Rifampisiini

Isoniatsidi

Virtsa- ja kyynelneste värjäytyvät punaisiksi.

Piilolinssejä ei saa käyttää hoidon aikana.

    +++

Pahoinvointi, oksentelu

    +++

  +++

Transaminaasien lievä, väliaikainen nousu ilman oireita

    +++

  +++

Lääkehepatiitti

    ++

  ++

Urtikaria

    ++

  +++

Neuropatia (puutuminen, pistely, tuntohäiriöt), jos ei B6-vitamiinia käytössä

  +++

Aknetyyppinen ihottuma

  +++

Kohtauksellinen kasvojen ja / tai päänahan punoitus ja kutina ohimenevästi 2-3 tuntia rifampisiini-lääkkeen ottamisesta. Voidaan estää antihistamiinilla.

    +++

Huimaus

    ++

 +++

Depressio, psykoosi

 +

Päänsärky, ataksia, keskittymishäiriöt, hallusinaatiot

   ++

Verenkuvamuutokset (leukopenia, trombopenia)

   +

 +

Nivelkivut

 +

Munuaisten akuutti vajaatoiminta

(interstitiaalinefriitti, tubulusnekroosi, lupusnefriitti)

  +

 +

Muuta: Isoniatsidihoidon aikana tiettyjen elintarvikkeiden sisältämä tyramiini tai histamiini voi aiheuttaa kasvojen punoitus tai päänsärkykohtauksen. Voi pahimmillaan johtaa verenpaineen laskuun ja pyörtymiseen. Voidaan estää seuraavien elintarvikkeiden välttämisellä: kypsytetyt juustot, tonnikala, salami-tyyppiset makkarat, punaviini.

Lisätietoa TB-Lääkeapurissa tuberkuloosilääkkeisiin liittyvistä haittavaikutuksista. Klikkaa kohtaa tietoa lääkeyhdistelmistä ja valitse potilaan käyttämä lääkitys rastittamalla. Sen jälkeen Tietoa lääkeyhdistelmistä otsikon alta valitse haittavaikutukset.

Potilaalle annetaan potilasohje ja yhteystiedot mahdollisten oireiden varalta.

Suunniteltu biologinen lääkehoito voidaan aloittaa kuukauden kuluttua LTBI-hoidon aloituksen jälkeen.

Lääkehoidon seurantakokeet

Pvk (Tvk), Krea, Alat, Afos, Bil: 0, 2 vko, 1 kk ja sen jälkeen kuukausittain hoidon loppuun saakka tai jos ge-oireita (pahoinvointi, oksentelu, vatsakipu, keltaisuus).

Lääkityksen keskeyttäminen

  • Alat nousee yli kolmekertaiseksi normaalin ylärajasta oireisella henkilöllä tai yli viisikertaiseksi oireettomalla tai Bil nousee1,5–2-kertaiseksi. Tilanteen mukaan hoitoa voi kertaalleen jatkaa, kun arvot normaalistuneet. Jos arvot nousevat uudelleen, lääkitys lopetetaan.
  • Yliherkkyysreaktio (kuume ja iho-oireet).
  • Neurologinen tai neuropsykiatrinen oire.
  • Munuaisten akuutti vajaatoiminta.
  • Tapauskohtaisesti jokin muu potilaan elämään tai toimintakykyyn heikentävästi vaikuttava haittavaikutus.

Diagnoosin kirjaaminen sairauskertomukseen

Z22.30 Latentti tuberkuloosi-infektio

Diagnoosi kirjataan tapahtumadiagnoosina kyseiseen hoitotapahtumaan. Diagnoosi kirjataan riippumatta siitä, annetaanko LTBI-hoito vai ei.

Seuranta hoidon jälkeen

Tuberkuloosin aktivoituminen on LTBI:n hoidosta huolimatta mahdollista. Informoi potilasta tuberkuloosin oireista, omatoimisesta oireseurannasta ja yhteyden ottamisesta tarvittaessa sekä TB-riskitilanteista.

  • Kliininen seuranta ja oirekysely polikliinisten kontrollien yhteydessä.
  • THX-rtg tarvittaessa oireiden yhteydessä.

Anna potilaalle potilasohje Biologinen lääke tai JAK-estäjä ja tuberkuloosi .

Lisätietoa tuberkuloosista sekä ammattilaiselle että potilaalle tuberkuloosi.fi-sivustolta

Potilaan haastattelukaavake